“Persistente secrezione di Exendin-4, un agonista recettoriale del Glucagon-like peptide-1, mediante terapia genica mediata da Adeno-associated Viruses, su ghiandole salivari di roditori in due differenti modelli di obesità/diabete tipo 2”

Exendin-4 (Ex-4)è un agonista recettoriale del Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)attualmente approvato per il trattamento del Diabete Mellito tipo 2 e prevede una somministrazione per via iniettiva sottocutanea due volte al giorno. Nei pazienti affetti da Diabete tipo 2, la somministrazione di GLP-1 riduce significativamente la glicemia ed i livelli di HbA1c con una modesta, ma significativa riduzione del peso corporeo. In questa tesi di dottorato si è valutata la persistenza di espressione di livelli farmacologici di Exendin-4 ,in seguito a terapia genica mediata da Adeno-associated virus, da parte delle ghiandole salivari di modelli animali di roditori di Obesità e Diabete tipo 2, quali topi sottoposti a dieta a elevato contenuto di grassi (HFD) e ratti Zucker fa/fa. In seguito a singola somministrazione percutanea di AAV5 nelle ghiandole salivari, in entrambi i modelli sperimentali, sono stati riscontrati per tutta la durata dello studio livelli di Exendin-4 biologicamente attiva. Exendin-4 ha raggiunto valori circolanti medi pari a 138.9±42.3 pmol/L nei topi a sei settimane dal trattamento e pari rispettivamente a 238.2±72 pmol/L e 3.25 nmol/L, 4 ed 8 settimane dopo la somministrazione di AAV5. Sono stati riscontrati significativi miglioramenti del grado di controllo glicemico e/o dei livelli di insulinoresistenza, così come dei valori circolanti e di espressione tissutale di adiponectina da parte del tessuto viscerale adiposo. Questo esperimento suggerisce una innovativa modalità di induzione di una persistente espressione tessuto specifica di Exendin-4 da parte delle ghiandole salivari mediante terapia genica mediata da AAV5, di conseguenza un potenziale nuovo approccio terapeutico all’obesità ed al Diabete mellito tipo 2.