Cancer modelling in the NGS era - Part I: Emerging technology and initial modelling

Ho fatto un'ampia carrellata sulla ricerca sul cancro oggi. Partendo dai suoi albori, identificati nella scuola tedesca (Berlino) di Rudolf Virkow, ho concentrato l'attenzione sull'analisi molecolare e moderna iniziata a metà del secolo scorso (1953, DNA structure discovery) distinguendo tre fasi. La prima chiamata "clonal expansion" (da anni 60 a 90) vede la base della crescita maligna come un'aberrazione clonale (Nowell & Hungerforf; Rowley; Dulbecco & Sambrook) da fronteggiare con chirurgia, chemo-, radio- terapia talvolta accompagnate anche da BMT. Nella seconda (anni 90 fino ad ancora oggi) l'enfasi interpretativo si concentra su "deranged gen networks" (Bishop & Varmus, McCormack, Harlow) e l'approccio terapeutico diviene quindi a bersaglio (Targeted Gene Therapy, TGT). La rassegna si sofferma sopratutto su di una 3a fase, qui definita "NGS era", che è appena iniziata ed ancora non completamente definibile sopratutto nei suoi approcci terapeutici. La tesi che sostiene l'articolo di rassegna è che la cosidetta TGT sta fallendo nei suoi scopi, nel senso che la malattia non appare controllata, ma si riesce al massimo ad ottenere un breve prolungamento della sopravvivenza. Queste critiche vengono ampliamente "qualificate" dall'analisi di interventi TGT con gleevec in varie leucemie, con Vemurafinib nel melanoma e varie molecole a bersaglio nel tumore al polmone (LUX trials). Nuovi approcci terapeutici, come ad esempio le cosidette CIT (Cancer Immuno-Therapies) dovranno quindi essere potenziate nel futuro. Ma non abbiamo ancora una concettualizzazione/spiegazione (cancer-modeling) per i loro meccanismi molecolari sottostanti. Abstract: It is today indisputable that great progresses have been made in our molecular understanding of cancer cells, but an effective implementation of such knowledge into dramatic cancer-cures is still belated and yet desperately needed. This review gives a snapshot at where we stand today in this search for cancer understanding and definitive treatments, how far we have progressed and what are the major obstacles we will have to overcome both technologically and for disease modelling. In the first part, promising 3rd/4th Generation Sequencing Technologies will be summarized (particularly IonTorrent and OxfordNanopore technologies). Cancer modelling will be then reviewed from its origin in XIX Century Germany to today's NGS applications for cancer understanding and therapeutic interventions. Developments after Molecular Biology revolution (1953) are discussed as successions of three phases. The first, PH1, labelled “Clonal Outgrowth” (from 1960s to mid 1980s) was characterized by discoveries in cytogenetics (Nowell, Rowley) and viral oncology (Dulbecco, Bishop, Varmus), which demonstrated clonality. Treatments were consequently dominated by a “cytotoxic eradication” strategy with chemotherapeutic agents. In PH2, (from the mid 1980s to our days) the description of cancer as “Gene Networks” led to targeted-gene-therapies (TGTs). TGTs are the focus of Section 3 : in view of their apparent failing (Ephemeral Therapies), alternative strategies will be discussed in review part II (particularly cancer immunotherapy, CIT). Additional Pitfalls impinge on the concepts of tumour heterogeneity (inter/intra; ITH). The described pitfalls set the basis for a new phase, PH3, which is called “NGS Era” and will be also discussed with ten emerging cancer models in the Review 2nd part.