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Identifying the mechanisms through which genetic risk causes dementia is an imperative for new therapeutic development. Here, we apply a multistage, systems biology approach to elucidate the disease mechanisms in frontotemporal dementia. We identify two gene coexpression modules that are preserved in mice harboring mutations in MAPT, GRN and other dementia mutations on diverse genetic backgrounds. We bridge the species divide via integration with proteomic and transcriptomic data from the human brain to identify evolutionarily conserved, disease-relevant networks. We find that overexpression of miR-203, a hub of a putative regulatory microRNA (miRNA) module, recapitulates mRNA coexpression patterns associated with disease state and induces neuronal cell death, establishing this miRNA as a regulator of neurodegeneration. Using a database of drug-mediated gene expression changes, we identify small molecules that can normalize the disease-associated modules and validate this experimentally. Our results highlight the utility of an integrative, cross-species network approach to drug discovery.
Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia / Swarup, Vivek; Hinz, Flora I.; Rexach, Jessica E.; Noguchi, Ken-ichi; Toyoshiba, Hiroyoshi; Oda, Akira; Hirai, Keisuke; Sarkar, Arjun; Seyfried, Nicholas T.; Cheng, Chialin; Haggarty, Stephen J.; Ferrari, Raffaele; Rohrer, Jonathan D.; Ramasamy, Adaikalavan; Hardy, John; Hernandez, Dena G.; Nalls, Michael A.; Singleton, Andrew B.; Kwok, John B. J.; Dobson-Stone, Carol; Brooks, William S.; Schofield, Peter R.; Halliday, Glenda M.; Hodges, John R.; Piguet, Olivier; Bartley, Lauren; Thompson, Elizabeth; Haan, Eric; Hernández, Isabel; Ruiz, Agustín; Boada, Mercè; Borroni, Barbara; Padovani, Alessandro; Cairns, Nigel J.; Cruchaga, Carlos; Binetti, Giuliano; Ghidoni, Roberta; Benussi, Luisa; Forloni, Gianluigi; Albani, Diego; Galimberti, Daniela; Fenoglio, Chiara; Serpente, Maria; Scarpini, Elio; Clarimón, Jordi; Lleó, Alberto; Blesa, Rafael; Waldö, Maria Landqvist; Nilsson, Karin; Nilsson, Christer; Mackenzie, Ian R. A.; Hsiung, Ging-Yuek R.; Mann, David M. A.; Grafman, Jordan; Morris, Christopher M.; Attems, Johannes; Griffiths, Timothy D.; McKeith, Ian G.; Thomas, Alan J.; Jaros, Evelyn; Pietrini, Pietro; Huey, Edward D.; Wassermann, Eric M.; Tierney, Michael C.; Baborie, Atik; Pastor, Pau; Ortega-Cubero, Sara; Razquin, Cristina; Alonso, Elena; Perneczky, Robert; Diehl-Schmid, Janine; Alexopoulos, Panagiotis; Kurz, Alexander; Rainero, Innocenzo; Rubino, Elisa; Pinessi, Lorenzo; Rogaeva, Ekaterina; George-Hyslop, Peter St.; Rossi, Giacomina; Tagliavini, Fabrizio; Giaccone, Giorgio; Rowe, James B.; Schlachetzki, Johannes C. M.; Uphill, James; Collinge, John; Mead, Simon; Danek, Adrian; Van Deerlin, Vivianna M.; Grossman, Murray; Trojanowski, John Q.; Pickering-Brown, Stuart; Momeni, Parastoo; van der Zee, Julie; Cruts, Marc; Van Broeckhoven, Christine; Cappa, Stefano F.; Leber, Isabelle; Brice, Alexis; Hannequin, Didier; Golfier, Véronique; Vercelletto, Martine; Nacmias, Benedetta; Sorbi, Sandro; Bagnoli, Silvia; Piaceri, Irene; Nielsen, Jørgen E.; Hjermind, Lena E.; Riemenschneider, Matthias; Mayhaus, Manuel; Gasparoni, Gilles; Pichler, Sabrina; Ibach, Bernd; Rossor, Martin N.; Fox, Nick C.; Warren, Jason D.; Spillantini, Maria Grazia; Morris, Huw R.; Rizzu, Patrizia; Heutink, Peter; Snowden, Julie S.; Rollinson, Sara; Gerhard, Alexander; Richardson, Anna; Bruni, Amalia C.; Maletta, Raffaele; Frangipane, Francesca; Cupidi, Chiara; Bernardi, Livia; Anfossi, Maria; Gallo, Maura; Conidi, Maria Elena; Smirne, Nicoletta; Rademakers, Rosa; Baker, Matt; Dickson, Dennis W.; Graff-Radford, Neill R.; Petersen, Ronald C.; Knopman, David; Josephs, Keith A.; Boeve, Bradley F.; Parisi, Joseph E.; Miller, Bruce L.; Karydas, Anna M.; Rosen, Howard; Seeley, William W.; van Swieten, John C.; Dopper, Elise G. P.; Seelaar, Harro; Pijnenburg, Yolande A. L.; Scheltens, Philip; Logroscino, Giancarlo; Capozzo, Rosa; Novelli, Valeria; Puca, Annibale A.; Franceschi, Massimo; Postiglione, Alfredo; Milan, Graziella; Sorrentino, Paolo; Kristiansen, Mark; Chiang, Huei-Hsin; Graff, Caroline; Pasquier, Florence; Rollin, Adeline; Deramecourt, Vincent; Lebouvier, Thibaud; Ferrucci, Luigi; Kapogiannis, Dimitrios; Grossman, Murray; Van Deerlin, Vivianna M.; Trojanowski, John Q.; Lah, James J.; Levey, Allan I.; Kondou, Shinichi; Geschwind, Daniel H.. - In: NATURE MEDICINE. - ISSN 1078-8956. - STAMPA. - 25:(2019), pp. 152-164. [10.1038/s41591-018-0223-3]
Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia
Swarup, Vivek;Hinz, Flora I.;Rexach, Jessica E.;Noguchi, Ken-ichi;Toyoshiba, Hiroyoshi;Oda, Akira;Hirai, Keisuke;Sarkar, Arjun;Seyfried, Nicholas T.;Cheng, Chialin;Haggarty, Stephen J.;Ferrari, Raffaele;Rohrer, Jonathan D.;Ramasamy, Adaikalavan;Hardy, John;Hernandez, Dena G.;Nalls, Michael A.;Singleton, Andrew B.;Kwok, John B. J.;Dobson-Stone, Carol;Brooks, William S.;Schofield, Peter R.;Halliday, Glenda M.;Hodges, John R.;Piguet, Olivier;Bartley, Lauren;Thompson, Elizabeth;Haan, Eric;Hernández, Isabel;Ruiz, Agustín;Boada, Mercè;Borroni, Barbara;Padovani, Alessandro;Cairns, Nigel J.;Cruchaga, Carlos;Binetti, Giuliano;Ghidoni, Roberta;Benussi, Luisa;Forloni, Gianluigi;Albani, Diego;Galimberti, Daniela;Fenoglio, Chiara;Serpente, Maria;Scarpini, Elio;Clarimón, Jordi;Lleó, Alberto;Blesa, Rafael;Waldö, Maria Landqvist;Nilsson, Karin;Nilsson, Christer;Mackenzie, Ian R. A.;Hsiung, Ging-Yuek R.;Mann, David M. A.;Grafman, Jordan;Morris, Christopher M.;Attems, Johannes;Griffiths, Timothy D.;McKeith, Ian G.;Thomas, Alan J.;Jaros, Evelyn;Pietrini, Pietro;Huey, Edward D.;Wassermann, Eric M.;Tierney, Michael C.;Baborie, Atik;Pastor, Pau;Ortega-Cubero, Sara;Razquin, Cristina;Alonso, Elena;Perneczky, Robert;Diehl-Schmid, Janine;Alexopoulos, Panagiotis;Kurz, Alexander;Rainero, Innocenzo;Rubino, Elisa;Pinessi, Lorenzo;Rogaeva, Ekaterina;George-Hyslop, Peter St.;Rossi, Giacomina;Tagliavini, Fabrizio;Giaccone, Giorgio;Rowe, James B.;Schlachetzki, Johannes C. M.;Uphill, James;Collinge, John;Mead, Simon;Danek, Adrian;Van Deerlin, Vivianna M.;Grossman, Murray;Trojanowski, John Q.;Pickering-Brown, Stuart;Momeni, Parastoo;van der Zee, Julie;Cruts, Marc;Van Broeckhoven, Christine;Cappa, Stefano F.;Leber, Isabelle;Brice, Alexis;Hannequin, Didier;Golfier, Véronique;Vercelletto, Martine;Nacmias, Benedetta;Sorbi, Sandro;Bagnoli, Silvia;Piaceri, Irene;Nielsen, Jørgen E.;Hjermind, Lena E.;Riemenschneider, Matthias;Mayhaus, Manuel;Gasparoni, Gilles;Pichler, Sabrina;Ibach, Bernd;Rossor, Martin N.;Fox, Nick C.;Warren, Jason D.;Spillantini, Maria Grazia;Morris, Huw R.;Rizzu, Patrizia;Heutink, Peter;Snowden, Julie S.;Rollinson, Sara;Gerhard, Alexander;Richardson, Anna;Bruni, Amalia C.;Maletta, Raffaele;Frangipane, Francesca;Cupidi, Chiara;Bernardi, Livia;Anfossi, Maria;Gallo, Maura;Conidi, Maria Elena;Smirne, Nicoletta;Rademakers, Rosa;Baker, Matt;Dickson, Dennis W.;Graff-Radford, Neill R.;Petersen, Ronald C.;Knopman, David;Josephs, Keith A.;Boeve, Bradley F.;Parisi, Joseph E.;Miller, Bruce L.;Karydas, Anna M.;Rosen, Howard;Seeley, William W.;van Swieten, John C.;Dopper, Elise G. P.;Seelaar, Harro;Pijnenburg, Yolande A. L.;Scheltens, Philip;Logroscino, Giancarlo;Capozzo, Rosa;Novelli, Valeria;Puca, Annibale A.;Franceschi, Massimo;Postiglione, Alfredo;Milan, Graziella;Sorrentino, Paolo;Kristiansen, Mark;Chiang, Huei-Hsin;Graff, Caroline;Pasquier, Florence;Rollin, Adeline;Deramecourt, Vincent;Lebouvier, Thibaud;Ferrucci, Luigi;Kapogiannis, Dimitrios;Grossman, Murray;Van Deerlin, Vivianna M.;Trojanowski, John Q.;Lah, James J.;Levey, Allan I.;Kondou, Shinichi;Geschwind, Daniel H.
2019
Abstract
Identifying the mechanisms through which genetic risk causes dementia is an imperative for new therapeutic development. Here, we apply a multistage, systems biology approach to elucidate the disease mechanisms in frontotemporal dementia. We identify two gene coexpression modules that are preserved in mice harboring mutations in MAPT, GRN and other dementia mutations on diverse genetic backgrounds. We bridge the species divide via integration with proteomic and transcriptomic data from the human brain to identify evolutionarily conserved, disease-relevant networks. We find that overexpression of miR-203, a hub of a putative regulatory microRNA (miRNA) module, recapitulates mRNA coexpression patterns associated with disease state and induces neuronal cell death, establishing this miRNA as a regulator of neurodegeneration. Using a database of drug-mediated gene expression changes, we identify small molecules that can normalize the disease-associated modules and validate this experimentally. Our results highlight the utility of an integrative, cross-species network approach to drug discovery.
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.