Genetic alterations in signaling pathways that control cell-cycle progression, apoptosis, and cell growth are common hallmarks of cancer, but the extent, mechanisms, and co-occurrence of alterations in these pathways differ between individual tumors and tumor types. Using mutations, copy-number changes, mRNA expression, gene fusions and DNA methylation in 9,125 tumors profiled by The Cancer Genome Atlas (TCGA), we analyzed the mechanisms and patterns of somatic alterations in ten canonical pathways: cell cycle, Hippo, Myc, Notch, Nrf2, PI-3-Kinase/Akt, RTK-RAS, TGFβ signaling, p53 and β-catenin/Wnt. We charted the detailed landscape of pathway alterations in 33 cancer types, stratified into 64 subtypes, and identified patterns of co-occurrence and mutual exclusivity. Eighty-nine percent of tumors had at least one driver alteration in these pathways, and 57% percent of tumors had at least one alteration potentially targetable by currently available drugs. Thirty percent of tumors had multiple targetable alterations, indicating opportunities for combination therapy. An integrated analysis of genetic alterations in 10 signaling pathways in >9,000 tumors profiled by TCGA highlights significant representation of individual and co-occurring actionable alterations in these pathways, suggesting opportunities for targeted and combination therapies.

Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas / Sanchez-Vega F.; Mina M.; Armenia J.; Chatila W. K.; Luna A.; La K. C.; Dimitriadoy S.; Liu D. L.; Kantheti H. S.; Saghafinia S.; Chakravarty D.; Daian F.; Gao Q.; Bailey M. H.; Liang W. -W.; Foltz S. M.; Shmulevich I.; Ding L.; Heins Z.; Ochoa A.; Gross B.; Gao J.; Zhang H.; Kundra R.; Kandoth C.; Bahceci I.; Dervishi L.; Dogrusoz U.; Zhou W.; Shen H.; Laird P. W.; Way G. P.; Greene C. S.; Liang H.; Xiao Y.; Wang C.; Iavarone A.; Berger A. H.; Bivona T. G.; Lazar A. J.; Hammer G. D.; Giordano T.; Kwong L. N.; McArthur G.; Huang C.; Tward A. D.; Frederick M. J.; McCormick F.; Meyerson M.; Caesar-Johnson S. J.; Demchok J. A.; Felau I.; Kasapi M.; Ferguson M. L.; Hutter C. M.; Sofia H. J.; Tarnuzzer R.; Wang Z.; Yang L.; Zenklusen J. C.; Zhang J. J.; Chudamani S.; Liu J.; Lolla L.; Naresh R.; Pihl T.; Sun Q.; Wan Y.; Wu Y.; Cho J.; DeFreitas T.; Frazer S.; Gehlenborg N.; Getz G.; Heiman D. I.; Kim J.; Lawrence M. S.; Lin P.; Meier S.; Noble M. S.; Saksena G.; Voet D.; Zhang H.; Bernard B.; Chambwe N.; Dhankani V.; Knijnenburg T.; Kramer R.; Leinonen K.; Liu Y.; Miller M.; Reynolds S.; Shmulevich I.; Thorsson V.; Zhang W.; Akbani R.; Broom B. M.; Hegde A. M.; Ju Z.; Kanchi R. S.; Korkut A.; Li J.; Liang H.; Ling S.; Liu W.; Lu Y.; Mills G. B.; Ng K. -S.; Rao A.; Ryan M.; Wang J.; Weinstein J. N.; Zhang J.; Abeshouse A.; Armenia J.; Chakravarty D.; Chatila W. K.; de Bruijn I.; Gao J.; Gross B. E.; Heins Z. J.; Kundra R.; La K.; Ladanyi M.; Luna A.; Nissan M. G.; Ochoa A.; Phillips S. M.; Reznik E.; Sanchez-Vega F.; Sander C.; Schultz N.; Sheridan R.; Sumer S. O.; Sun Y.; Taylor B. S.; Wang J.; Zhang H.; Anur P.; Peto M.; Spellman P.; Benz C.; Stuart J. M.; Wong C. K.; Yau C.; Hayes D. N.; Parker J. S.; Wilkerson M. D.; Ally A.; Balasundaram M.; Bowlby R.; Brooks D.; Carlsen R.; Chuah E.; Dhalla N.; Holt R.; Jones S. J. M.; Kasaian K.; Lee D.; Ma Y.; Marra M. A.; Mayo M.; Moore R. A.; Mungall A. J.; Mungall K.; Robertson A. G.; Sadeghi S.; Schein J. E.; Sipahimalani P.; Tam A.; Thiessen N.; Tse K.; Wong T.; Berger A. C.; Beroukhim R.; Cherniack A. D.; Cibulskis C.; Gabriel S. B.; Gao G. F.; Ha G.; Meyerson M.; Schumacher S. E.; Shih J.; Kucherlapati M. H.; Kucherlapati R. S.; Baylin S.; Cope L.; Danilova L.; Bootwalla M. S.; Lai P. H.; Maglinte D. T.; Van Den Berg D. J.; Weisenberger D. J.; Auman J. T.; Balu S.; Bodenheimer T.; Fan C.; Hoadley K. A.; Hoyle A. P.; Jefferys S. R.; Jones C. D.; Meng S.; Mieczkowski P. A.; Mose L. E.; Perou A. H.; Perou C. M.; Roach J.; Shi Y.; Simons J. V.; Skelly T.; Soloway M. G.; Tan D.; Veluvolu U.; Fan H.; Hinoue T.; Laird P. W.; Shen H.; Zhou W.; Bellair M.; Chang K.; Covington K.; Creighton C. J.; Dinh H.; Doddapaneni H.; Donehower L. A.; Drummond J.; Gibbs R. A.; Glenn R.; Hale W.; Han Y.; Hu J.; Korchina V.; Lee S.; Lewis L.; Li W.; Liu X.; Morgan M.; Morton D.; Muzny D.; Santibanez J.; Sheth M.; Shinbrot E.; Wang L.; Wang M.; Wheeler D. A.; Xi L.; Zhao F.; Hess J.; Appelbaum E. L.; Bailey M.; Cordes M. G.; Ding L.; Fronick C. C.; Fulton L. A.; Fulton R. S.; Kandoth C.; Mardis E. R.; McLellan M. D.; Miller C. A.; Schmidt H. K.; Wilson R. K.; Crain D.; Curley E.; Gardner J.; Lau K.; Mallery D.; Morris S.; Paulauskis J.; Penny R.; Shelton C.; Shelton T.; Sherman M.; Thompson E.; Yena P.; Bowen J.; Gastier-Foster J. M.; Gerken M.; Leraas K. M.; Lichtenberg T. M.; Ramirez N. C.; Wise L.; Zmuda E.; Corcoran N.; Costello T.; Hovens C.; Carvalho A. L.; de Carvalho A. C.; Fregnani J. H.; Longatto-Filho A.; Reis R. M.; Scapulatempo-Neto C.; Silveira H. C. S.; Vidal D. O.; Burnette A.; Eschbacher J.; Hermes B.; Noss A.; Singh R.; Anderson M. L.; Castro P. D.; Ittmann M.; Huntsman D.; Kohl B.; Le X.; Thorp R.; Andry C.; Duffy E. R.; Lyadov V.; Paklina O.; Setdikova G.; Shabunin A.; Tavobilov M.; McPherson C.; Warnick R.; Berkowitz R.; Cramer D.; Feltmate C.; Horowitz N.; Kibel A.; Muto M.; Raut C. P.; Malykh A.; Barnholtz-Sloan J. S.; Barrett W.; Devine K.; Fulop J.; Ostrom Q. T.; Shimmel K.; Wolinsky Y.; Sloan A. E.; De Rose A.; Giuliante F.; Goodman M.; Karlan B. Y.; Hagedorn C. H.; Eckman J.; Harr J.; Myers J.; Tucker K.; Zach L. A.; Deyarmin B.; Hu H.; Kvecher L.; Larson C.; Mural R. J.; Somiari S.; Vicha A.; Zelinka T.; Bennett J.; Iacocca M.; Rabeno B.; Swanson P.; Latour M.; Lacombe L.; Tetu B.; Bergeron A.; McGraw M.; Staugaitis S. M.; Chabot J.; Hibshoosh H.; Sepulveda A.; Su T.; Wang T.; Potapova O.; Voronina O.; Desjardins L.; Mariani O.; Roman-Roman S.; Sastre X.; Stern M. -H.; Cheng F.; Signoretti S.; Berchuck A.; Bigner D.; Lipp E.; Marks J.; McCall S.; McLendon R.; Secord A.; Sharp A.; Behera M.; Brat D. J.; Chen A.; Delman K.; Force S.; Khuri F.; Magliocca K.; Maithel S.; Olson J. J.; Owonikoko T.; Pickens A.; Ramalingam S.; Shin D. M.; Sica G.; Van Meir E. G.; Zhang H.; Eijckenboom W.; Gillis A.; Korpershoek E.; Looijenga L.; Oosterhuis W.; Stoop H.; van Kessel K. E.; Zwarthoff E. C.; Calatozzolo C.; Cuppini L.; Cuzzubbo S.; DiMeco F.; Finocchiaro G.; Mattei L.; Perin A.; Pollo B.; Chen C.; Houck J.; Lohavanichbutr P.; Hartmann A.; Stoehr C.; Stoehr R.; Taubert H.; Wach S.; Wullich B.; Kycler W.; Murawa D.; Wiznerowicz M.; Chung K.; Edenfield W. J.; Martin J.; Baudin E.; Bubley G.; Bueno R.; De Rienzo A.; Richards W. G.; Kalkanis S.; Mikkelsen T.; Noushmehr H.; Scarpace L.; Girard N.; Aymerich M.; Campo E.; Gine E.; Guillermo A. L.; Van Bang N.; Hanh P. T.; Phu B. D.; Tang Y.; Colman H.; Evason K.; Dottino P. R.; Martignetti J. A.; Gabra H.; Juhl H.; Akeredolu T.; Stepa S.; Hoon D.; Ahn K.; Kang K. J.; Beuschlein F.; Breggia A.; Birrer M.; Bell D.; Borad M.; Bryce A. H.; Castle E.; Chandan V.; Cheville J.; Copland J. A.; Farnell M.; Flotte T.; Giama N.; Ho T.; Kendrick M.; Kocher J. -P.; Kopp K.; Moser C.; Nagorney D.; O'Brien D.; O'Neill B. P.; Patel T.; Petersen G.; Que F.; Rivera M.; Roberts L.; Smallridge R.; Smyrk T.; Stanton M.; Thompson R. H.; Torbenson M.; Yang J. D.; Zhang L.; Brimo F.; Ajani J. A.; Gonzalez A. M. A.; Behrens C.; Bondaruk J.; Broaddus R.; Czerniak B.; Esmaeli B.; Fujimoto J.; Gershenwald J.; Guo C.; Logothetis C.; Meric-Bernstam F.; Moran C.; Ramondetta L.; Rice D.; Sood A.; Tamboli P.; Thompson T.; Troncoso P.; Tsao A.; Wistuba I.; Carter C.; Haydu L.; Hersey P.; Jakrot V.; Kakavand H.; Kefford R.; Lee K.; Long G.; Mann G.; Quinn M.; Saw R.; Scolyer R.; Shannon K.; Spillane A.; Stretch J.; Synott M.; Thompson J.; Wilmott J.; Al-Ahmadie H.; Chan T. A.; Ghossein R.; Gopalan A.; Levine D. A.; Reuter V.; Singer S.; Singh B.; Tien N. V.; Broudy T.; Mirsaidi C.; Nair P.; Drwiega P.; Miller J.; Smith J.; Zaren H.; Park J. -W.; Hung N. P.; Kebebew E.; Linehan W. M.; Metwalli A. R.; Pacak K.; Pinto P. A.; Schiffman M.; Schmidt L. S.; Vocke C. D.; Wentzensen N.; Worrell R.; Yang H.; Moncrieff M.; Goparaju C.; Melamed J.; Pass H.; Botnariuc N.; Caraman I.; Cernat M.; Chemencedji I.; Clipca A.; Doruc S.; Gorincioi G.; Mura S.; Pirtac M.; Stancul I.; Tcaciuc D.; Albert M.; Alexopoulou I.; Arnaout A.; Bartlett J.; Engel J.; Gilbert S.; Parfitt J.; Sekhon H.; Thomas G.; Rassl D. M.; Rintoul R. C.; Bifulco C.; Tamakawa R.; Urba W.; Hayward N.; Timmers H.; Antenucci A.; Facciolo F.; Grazi G.; Marino M.; Merola R.; de Krijger R.; Gimenez-Roqueplo A. -P.; Piche A.; Chevalier S.; McKercher G.; Birsoy K.; Barnett G.; Brewer C.; Farver C.; Naska T.; Pennell N. A.; Raymond D.; Schilero C.; Smolenski K.; Williams F.; Morrison C.; Borgia J. A.; Liptay M. J.; Pool M.; Seder C. W.; Junker K.; Omberg L.; Dinkin M.; Manikhas G.; Alvaro D.; Bragazzi M. C.; Cardinale V.; Carpino G.; Gaudio E.; Chesla D.; Cottingham S.; Dubina M.; Moiseenko F.; Dhanasekaran R.; Becker K. -F.; Janssen K. -P.; Slotta-Huspenina J.; Abdel-Rahman M. H.; Aziz D.; Bell S.; Cebulla C. M.; Davis A.; Duell R.; Elder J. B.; Hilty J.; Kumar B.; Lang J.; Lehman N. L.; Mandt R.; Nguyen P.; Pilarski R.; Rai K.; Schoenfield L.; Senecal K.; Wakely P.; Hansen P.; Lechan R.; Powers J.; Tischler A.; Grizzle W. E.; Sexton K. C.; Kastl A.; Henderson J.; Porten S.; Waldmann J.; Fassnacht M.; Asa S. L.; Schadendorf D.; Couce M.; Graefen M.; Huland H.; Sauter G.; Schlomm T.; Simon R.; Tennstedt P.; Olabode O.; Nelson M.; Bathe O.; Carroll P. R.; Chan J. M.; Disaia P.; Glenn P.; Kelley R. K.; Landen C. N.; Phillips J.; Prados M.; Simko J.; Smith-McCune K.; VandenBerg S.; Roggin K.; Fehrenbach A.; Kendler A.; Sifri S.; Steele R.; Jimeno A.; Carey F.; Forgie I.; Mannelli M.; Carney M.; Hernandez B.; Campos B.; Herold-Mende C.; Jungk C.; Unterberg A.; von Deimling A.; Bossler A.; Galbraith J.; Jacobus L.; Knudson M.; Knutson T.; Ma D.; Milhem M.; Sigmund R.; Godwin A. K.; Madan R.; Rosenthal H. G.; Adebamowo C.; Adebamowo S. N.; Boussioutas A.; Beer D.; Giordano T.; Mes-Masson A. -M.; Saad F.; Bocklage T.; Landrum L.; Mannel R.; Moore K.; Moxley K.; Postier R.; Walker J.; Zuna R.; Feldman M.; Valdivieso F.; Dhir R.; Luketich J.; Pinero E. M. M.; Quintero-Aguilo M.; Carlotti C. G.; Dos Santos J. S.; Kemp R.; Sankarankuty A.; Tirapelli D.; Catto J.; Agnew K.; Swisher E.; Creaney J.; Robinson B.; Shelley C. S.; Godwin E. M.; Kendall S.; Shipman C.; Bradford C.; Carey T.; Haddad A.; Moyer J.; Peterson L.; Prince M.; Rozek L.; Wolf G.; Bowman R.; Fong K. M.; Yang I.; Korst R.; Rathmell W. K.; Fantacone-Campbell J. L.; Hooke J. A.; Kovatich A. J.; Shriver C. D.; DiPersio J.; Drake B.; Govindan R.; Heath S.; Ley T.; Van Tine B.; Westervelt P.; Rubin M. A.; Lee J. I.; Aredes N. D.; Mariamidze A.; Van Allen E. M.; Cherniack A. D.; Ciriello G.; Sander C.; Schultz N.. - In: CELL. - ISSN 0092-8674. - ELETTRONICO. - 173:(2018), pp. 321-337. [10.1016/j.cell.2018.03.035]

Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas

Grazi G.;
2018

Abstract

Genetic alterations in signaling pathways that control cell-cycle progression, apoptosis, and cell growth are common hallmarks of cancer, but the extent, mechanisms, and co-occurrence of alterations in these pathways differ between individual tumors and tumor types. Using mutations, copy-number changes, mRNA expression, gene fusions and DNA methylation in 9,125 tumors profiled by The Cancer Genome Atlas (TCGA), we analyzed the mechanisms and patterns of somatic alterations in ten canonical pathways: cell cycle, Hippo, Myc, Notch, Nrf2, PI-3-Kinase/Akt, RTK-RAS, TGFβ signaling, p53 and β-catenin/Wnt. We charted the detailed landscape of pathway alterations in 33 cancer types, stratified into 64 subtypes, and identified patterns of co-occurrence and mutual exclusivity. Eighty-nine percent of tumors had at least one driver alteration in these pathways, and 57% percent of tumors had at least one alteration potentially targetable by currently available drugs. Thirty percent of tumors had multiple targetable alterations, indicating opportunities for combination therapy. An integrated analysis of genetic alterations in 10 signaling pathways in >9,000 tumors profiled by TCGA highlights significant representation of individual and co-occurring actionable alterations in these pathways, suggesting opportunities for targeted and combination therapies.
2018
173
321
337
Sanchez-Vega F.; Mina M.; Armenia J.; Chatila W. K.; Luna A.; La K. C.; Dimitriadoy S.; Liu D. L.; Kantheti H. S.; Saghafinia S.; Chakravarty D.; Daia...espandi
File in questo prodotto:
File Dimensione Formato  
Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas.pdf

Accesso chiuso

Dimensione 3.07 MB
Formato Adobe PDF
3.07 MB Adobe PDF   Richiedi una copia

I documenti in FLORE sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificatore per citare o creare un link a questa risorsa: https://hdl.handle.net/2158/1301368
Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? ND
  • Scopus 2075
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? 2062
social impact