Solvent-Free 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nitrones for a More Sustainable Synthesis of Glycomimetics

Le cicloaddizioni 1,3-dipolari di nitrone sono reazioni chiave per l'accesso a eterocicli a cinque elementi, utili intermedi nella sintesi di glicomimetici di rilevanza biologica. La buona economia atomica e l'elevata stereoselettività caratteristici di tali reazioni le rendono ottime candidate per lo sviluppo di protocolli "green". Nel presente lavoro, queste caratteristiche sono state massimizzate evitando l'uso di solventi organici e considerando materiali di partenza derivati da biomassa. Sono state considerate reazioni che coinvolgono nitroni derivati da carboidrati (aciclici e ciclici) come dipoli e il levoglucosenone come dipolarofilo. Lo svolgimento di alcune cicloaddizioni 1,3-dipolari in condizioni "neat" ha mostrato tempi di reazione ridotti, mantenendo selettività e rese simili rispetto ai protocolli classici. L'uso dell'irraggiamento a microonde e dell'agitazione orbitalica sono stati sfruttati per aumentare la sostenibilità dei protocolli sintetici. I risultati raccolti evidenziano il potenziale delle cicloaddizioni 1,3-dipolari senza solvente nella progettazione di strategie di sintesi efficienti secondo i principi della chimica verde, come la prevenzione, l'economia atomica, l’uso di solventi e ausiliari più sicuri e l'uso di materie prime rinnovabili. 1,3-Dipolar cycloadditions on nitrone dipoles are key reactions to access fivemembered heterocycles, which are useful intermediates in the synthesis of biologically relevant glycomimetics. The good atomic balance and high stereoselectivity characteristic of such reactions make them good candidates for the development of green protocols. In the present work, these features were maximized by avoiding the use of organic solvents and considering starting materials derived from biomass. Reactions involving (acyclic and cyclic) carbohydrate-derived nitrones as dipoles and levoglucosenone as dipolarophile were considered. Performing selected 1,3-dipolar cycloadditions in neat conditions showed reduced reaction times, maintaining similar selectivity and yields with respect to the classical protocols. The use of microwave irradiation and orbital shaking were also exploited to increase the sustainability of the synthetic protocols. The collected results highlight the potential of solvent-free 1,3-dipolar cycloadditions in the design of efficient synthetic routes according to green chemistry principles, such as prevention, atom economy, safer solvents and auxiliaries, and use of renewable feedstocks.