Selenoureido-N-alkyl-3,4,5-trihydroxypiperidines: probing their dual-target role in Gaucher disease

Sono riportate la progettazione e la sintesi di una nuova classe di composti selenoureido-imminozuccheri, che combinano in modo unico proprietà antiossidanti con attività di chaperone farmacologico. Questi derivati presentano un nucleo di imminozucchero 3,4,5-triidrossipiperidinico collegato, tramite catene alchiliche a nove o dodici atomi di carbonio, a gruppi selenoureido N-arilici. Mirando simultaneamente allo stress ossidativo e alla disfunzione della β-glucocerebrosidasi lisosomiale (GCase), questa strategia a doppia azione affronta due dei principali tratti patologici della malattia di Gaucher. I composti sono stati valutati per la prima volta sulla GCase umana e su fibroblasti derivati da pazienti affetti da Gaucher portatori di varianti clinicamente rilevanti del gene GBA1. In particolare, uno dei nuovi composti sintetizzati ha ripristinato in modo significativo l’attività della GCase nelle cellule dei pazienti e ha indotto una riduzione di circa il 60% dei livelli intracellulari di specie reattive dell’ossigeno (ROS), confermandone ulteriormente il potenziale terapeutico bifunzionale. The design and synthesis of a novel class of selenoureido-iminosugar compounds that uniquely combine antioxidant properties with pharmacological chaperone activity are reported. These derivatives feature a 3,4,5-trihydroxypiperidine iminosugar core linked via nine- or twelve‑carbon alkyl chains to N-aryl selenoureido groups. By simultaneously targeting oxidative stress and lysosomal β-glucocerebrosidase (GCase) dysfunction, this dual action strategy addresses two key pathological hallmarks of Gaucher disease. These compounds were evaluated for the first time on human GCase and on fibroblasts derived from Gaucher patients carrying clinically relevant GBA1 variants. Notably, one of the newly synthesized compounds significantly restored GCase activity in patient-derived cells and induced a ~60% reduction in intracellular ROS levels, further supporting its bifunctional therapeutic potential. This study introduces an innovative dual-action molecular scaffold for addressing key pathological mechanisms in Gaucher disease and related neurodegenerative conditions.