3-Metilindolizidine poliossidrilate ottenute tramite reazione di Cope-House

Le indolizidine poliossidrilate, come la Castanospermina 1, rappresentano una delle classi più studiate tra gli imminozuccheri, e sono note principalmente per le loro attività biologiche (tra cui inibizione di glicosidasi, attività antimetastatica, e antivirale).1 Mentre l’introduzione o rimozione di vari sostituenti, o una differente stereochimica, si è dimostrata efficace per l’aumento della loro attività biologica,1 indolizidine 5-metil sostituite, come la Steviamina 2, hanno esibito una scarsa inibizione nei confronti di glicosidasi.2 D’altro canto, pirrolizidine poliossidrilate – che possono essere considerate come versioni contratte delle indolizidine – con un sostituente metilico in posizione adiacente all’atomo di azoto, come i composti naturali iacintacina A3 3 e B3 4, hanno dato risultati promettenti in termini di inibizione di lattasi e attività antidiabetica.1 Questo suggerisce una possibile attività biologica per indolizidine poliossidrilate con un gruppo metilico in posizione C3, che però non sono mai state sintetizzate o isolate. Questo lavoro presenta la prima sintesi stereoselettiva di 3-metilindolizidine poliossidrilate (III), ottenute tramite: i) addizione del 3-butenilmagnesio bromuro a nitroni enantiopuri I, derivati da zuccheri commercialmente disponibili a basso costo; ii) reazione di Cope-House3 per la sintesi della porzione chiave metil pirrolidinica II; iii) amminazione riduttiva per la costruzione del nucleo indolizidinico. Sono presentati, inoltre, studi computazionali (DFT) che si allineano correttamente alle evidenze sperimentali.