Meccanismi di attivazione ed espansione delle cellule T regolatorie nell'infezione da P. Falciparum

La progressione della malaria verso forme gravi di malattia caratterizzate da iperparassitemia, anemia grave, coma, insufficienza organica è responsabile di almeno 2 milioni di morti all’anno particolarmente concentrate nei bambini al di sotto dei 5 anni. Sia un deficit della risposta immunitaria, non in grado di controllare la replicazione ematica dei parassiti, sia una eccessiva risposta immunoinfiammatoria sono coinvolti nella progressione della malattia verso le forme gravi. Le cellule T regolatorie (Treg), mediatori importanti dell’omeostasi immunitaria, svolgono un ruolo importante nell’equilibrio tra protezione immunitaria e patogenesi nel corso dell’infezione. La loro attivazione precoce contribuisce alla soppressione della risposta immunitaria necessaria per l’eradicazione dei parassiti, favorendone la crescita incontrollata. L’attivazione tardiva, nella fase in cui la parassitemia è già sotto controllo, può prevenire l’insorgenza di una grave patologia immuno-mediata. I meccanismi di attivazione e di espansione delle cellule Treg nel corso dell’infezione malarica non sono stati a tutt’oggi completamente definiti. Noi abbiamo valutato l’effetto di estratti solubili di P. falciparum, nella fase ematica del ciclo vitale, su linfociti T di donatori non esposti a malaria. I dati ottenuti indicano che gli estratti parassitari sono in grado di indurre l’espansione in vitro di cellule Treg e di potenziarne l’attività soppressiva se interagiscono direttamente con linfociti T pre-attivati da stimoli policlonali. L’attività degli estratti è sostenuta da due molecole di natura proteica: una metalloproteasi Zn++ dipendente e la Thrombospondin Related Adhesive Protein (TRAP). Queste molecole rendono disponibile la forma bioattiva del TGFβ di membrana espresso da linfociti CD4+ CD25+ attivati consentendone l’interazione con il TGFβR. I segnali trasmessi da questo recettore e in particolare la fosforilazione di SMAD 2/3 inducono l’ aumento di espressione del gene Foxp3 e di produzione di TGFβ, fenomeni entrambi coinvolti nel potenziamento dell’attività soppressiva delle cellule CD4+ CD25+ e nella loro capacità di convertire altri precursori in cellule Treg mature. Nel corso dell’infezione malarica questo meccanismo contribuirebbe all’espansione di cellule immunoregolatorie con svariata specificità antigenica e alla immunosoppressione generalizzata frequentemente riscontrata nei pazienti malarici.