Ruolo dei linfociti T helper CD4+ Th17 nella gravidanza

L’embrione, esprime molecole MHC di classe I paterne e può dunque essere assimilato ad un semiallotrapianto. Rappresenta quindi un potenziale bersaglio per il sistema immunitario materno e in particolare per i linfociti T helper CD4+ responsabili della tolleranza e del rigetto all’allotrapianto. Recentemente è stata identificata una nuova sottopopolazione di linfociti T helper, diversa dalle sottopopolazioni Th2 e Th1, definita Th17, caratterizzata dalla produzione di IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-26 e IL-22 ed è responsabile della difesa contro patogeni extracellulari e funghi, e dell’infiammazione. Inoltre i linfociti Th17, come le cellule Th1, sembrano avere un ruolo nel rigetto dei tessuti trapiantati ed è stato quindi studiato il loro ruolo nel riassorbimento fetale. E’ stato riportato da Wang et al che il numero delle cellule CD4+ deciduali producenti IL-17 è significativamente maggiore nelle donne poliabortive rispetto ai controlli con gravidanza normale. Mentre Nakashima et al riporta che il numero di linfociti CD4+ Th17 deciduali è aumentato solo in caso di aborto spontaneo detto “inevitabile”, caratterizzato da sanguinamento vaginale e crampi. Quest’ultimo studio suggerisce quindi, che le cellule Th17 potrebbero essere coinvolte nell’infiammazione che si instaura nelle fasi finali dell’aborto e non essere la causa dell’aborto. Il ruolo delle cellule Th17 nel rigetto dell’allotrapianto fetale e nell’aborto spontaneo rimane quindi ancora non chiaro. Lo scopo della tesi è stato dunque di studiare il ruolo delle cellule Th17, ma anche delle sottopopolazioni Th17/Th2 e Th17/Th1, nella gravidanza normale e nell’aborto spontaneo in donne poliabortive “sine causa”. In queste donne, una disfunzione immunologica a livello dei linfociti T CD4+ effettori deciduali potrebbe spiegare gli aborti spontanei ricorrenti. Inoltre è stato analizzato il possibile coinvolgimento delle cellule Th17, ma anche delle sottopopolazioni Th17/Th2 e Th17/Th1, nell’impianto dell’embrione studiando queste cellule nella tuba di Falloppio al sito e lontano dal sito dell’impianto dell’embrione. Infine è stato studiato il ruolo dell’HLA-G5, un classe I prodotto dal trofoblasto sul differenziamento delle cellule T CD4+ Th17 in Th17/Th2 o Th17/Th1. I risultati ottenuti dimostrano che le cellule T helper CD3+CD4+ ottenute dalla decidua di donne con gravidanza normale producono spontaneamente livelli di IL-4 e di IL-17A maggiori in confronto al sangue periferico. Queste cellule esprimono contemporaneamente e spontaneamente i marcatori CD161, CCR4 e CCR8, suggerendo una possibile associazione nella produzione di citochine di tipo Th2 e Th17. Inoltre è stato messo in evidenza nella gravidanza normale un elevato numero di cloni cellulari T CD4+ caratterizzati da una produzione combinata di IL-4 e IL-17A (Th17/Th2), mentre in caso di aborto spontaneo nelle pazienti poliabortive prevalgono i cloni T CD4+ che secernono solo IL-17A (Th17 puri) o una combinazione di IFN-γ e IL-17A (Th17/Th1). Sembrerebbe quindi che la combinazione dell’IL-17A con l’IL-4 sia favorevole al mantenimento della gravidanza, mentre l’associazione dell’IL-17A con l’IFN-γ, o la produzione di IL-17A da sola, osservata nell’aborto spontaneo, potrebbe avere un ruolo deleterio sulla gravidanza e indurre un riassorbimento fetale. Nella tuba di Falloppio, lontano dal sito dell’impianto dell’embrione è stata osservata una prevalenza di cellule Th17 pure e Th17/Th1 rispetto al sito dell’impianto, mentre le cellule Th17/Th2 sono localizzate esclusivamente a livello del sito dell’impianto e non sono presenti lontano da tale sito. Questi dati suggeriscono dunque che le cellule Th17/Th2 siano responsabili del controllo dell’impianto dell’embrione, probabilmente favorendo la recettività dell’endometrio all’embrione mediante meccanismi legati, in parte alla tolleranza materna verso l’allotrapianto fetale, e in parte ad una protezione contro patogeni extracellulari responsabili di aborto spontaneo. Infine sono stati derivati cloni cellulari T CD4+ da linee cellulari T specifiche per la streptochinasi coltivate in assenza o in presenza di HLA-G5. I cloni cellulari T CD4+ derivati dalle linee ottenute in presenza di HLA-G5 producono livelli significativamente più elevati di IL-4 e di IL-17A rispetto ai cloni T CD4+ derivati dalle linee ottenute in assenza di HLA-G5. Questi dati indicano che l’HLA-G5 prodotto dall’embrione e dal citotrofoblasto extravilloso potrebbe essere responsabile dello “switch” di cellule T CD4+ deciduali in cellule Th17/Th2 importanti per l’impianto dell’embrione.