Sviluppo e gestione di studi clinici indipendenti di Fase I/II nelle Neoplasie Mieloproliferative Croniche

Le malattie mieloproliferative sono patologie neoplastiche rare, che possono colpire ogni fascia di età, ma con incidenza crescente stimata essere pari a 1.8 casi/100.000 persone-anno in Europa, e sono caratterizzate da una serie di mutazioni a carico di geni come JAK2, presente nella quasi totalità dei pazienti affetti da Policitemia Vera (PV; 95%) e in una proporzione significativa di pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale (ET; 55%) e Mielofibrosi Primaria (PMF; 65%), oppure MPL, presente nel, 5-8% di ET e PMF, o calreticulina (CALR) presente nel 20-25% dei casi con ET e PMF. Tali mutazioni causano l’attivazione disregolata della via di segnalazione JAK/STAT, che rappresenta quindi un bersaglio molecolare negli studi pre-clinici (target-based), su cui testare l’attività di nuove molecole per studi farmacologici. Tale screening si è molto arricchito grazie all’incremento delle conoscenze sui pathways molecolari che regolano la proliferazione cellulare oltre la via classica JAK/STAT. I farmaci Ruxolitinib (inibitore di JAK2) ed Everolimus (inibitore di mTOR) rientrano nella così detta “target therapy”, ovvero molecole capaci di agire direttamente su un meccanismo chiave coinvolto nella patogenesi delle Malattie Mieloproliferative Croniche. L’esperienza su questi farmaci, derivante da studi pre-clinici, ha permesso di elaborare e progettare due studi clinici rispettivamente di fase II e fase Ib-II: - “Safety and efficacy of ruxolitinib in splanchnic vein thrombosis associated with myeloproliferative neoplasms (SVT-RUXO)”; - “A phase Ib-II, open-label, multi-center, dose-finding study to assess the safety and efficacy of the oral combination of Ruxolitinib and EVErolimus in subjects with a primary MYelofibrosis, post- polycythemia vera-myelofibrosis , or post- essential thrombocythemia-myelofibrosis (REVEMY)”. Partendo dal presupposto che gli studi clinici nascono dall’esigenza di innovare la terapia e rispondere ai bisogni di salute dell’individuo, è indubbio che una organizzazione ben strutturata, come quella di una Clinical Trial Unit (CTU), possa permettere di svolgere le attività connesse alla gestione di uno studio clinico, a garanzia di elevati standard di qualità. Il processo della ricerca clinica è basato infatti su una organizzazione molto complessa di figure professionali, obiettivi e risorse. Per poter gestire i due studi oggetto del presente dottorato, nel rispetto delle normative vigenti in materia di Sperimentazione, è stato necessario svolgere attività di Clinical Research Process Management, sviluppando procedure operative standard (SOP) interne al mio gruppo di ricerca. Il mio lavoro è quindi iniziato dalla organizzazione e strutturazione di una CTU per la quale ho preparato tutte le necessarie procedure scritte e relative checklist, in accordo alle linee guida della Buona Pratica Clinica, con l’obiettivo di facilitare l’operatività, agire secondo le indicazioni della normativa vigente, ma soprattutto agire con sicurezza per i pazienti ed efficacia. Questa iniziale attività si è concretizzata operativamente nella gestione e conduzione di uno studio clinico, SVT-RUXO, i cui risultati sono stati pubblicati di recente e attraverso il quale è stato possibile dimostrare la sicurezza ed efficacia di ruxolitinib in pazienti con trombosi splancnica associata a neoplasia mieloproliferativa.