Identificazione della via di recupero del NAD come nuova via di tossificazione nella terapia antitumorale

L'interesse per la modulazione del metaboloma della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) sta guadagnando interesse a causa del suo potenziale terapeutico in diverse patologie umane. La soppressione della via di recupero della nicotinamide da parte degli inibitori della nicotinamide fosforibosil transferasi (NAMPT), tuttavia, ha dato risultati inconcludenti nei pazienti neoplastici perché diverse vie metaboliche aggirano il blocco enzimatico convergendo direttamente sulla nicotinamide mononucleotide adenil transferasi (NMNAT) per la sintesi di NAD. Sfortunatamente, inibitori NMNAT-specifici non sono stati identificati. Qui, il nostro gruppo, riporta l'identificazione di Vacor come substrato metabolizzato dall'azione consecutiva di NAMPT e NMNAT2 nell'analogo del NAD, Vacor adenina dinucleotide (VAD). Ciò porta all'inibizione di entrambi gli enzimi, nonché delle deidrogenasi NAD-dipendenti: ciò causa una rapida deplezione del NAD, blocco della glicolisi, a cui conseguono mancanza di energia e morte per necrosi delle cellule cancerose che esprimono NMNAT2. Al contrario, la mancanza di espressione NMNAT2 conferisce completa resistenza a Vacor. Sorprendentemente, Vacor stimola la formazione di VAD e la soppressione della crescita in xenotrapianti di neuroblastoma e melanoma NMNAT2-positivi. I nostri dati mostrano un primo tentativo di sfruttare l'intero percorso di recupero della nicotinamide come strategia antimetabolica nel trattamento delle neoplasie. // Interest in the modulation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) metabolome is gaining great momentum because of its therapeutic potential in different human disorders. Suppression of nicotinamide salvage by nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT) inhibitors, however, gave inconclusive results in neoplastic patients because several metabolic routes circumvent the enzymatic block converging directly on nicotinamide mononucleotide adenylyl transferases (NMNATs) for NAD synthesis. Unfortunately, NMNAT inhibitors have not been identified. Here, we report the identification of Vacor as a substrate metabolized by the consecutive action of NAMPT and NMNAT2 into the NAD analog Vacor adenine dinucleotide (VAD). This leads to inhibition of both enzymes, as well as NAD-dependent dehydrogenases, thereby causing unprecedented rapid NAD depletion, glycolytic block, energy failure, and necrotic death of NMNAT2-proficient cancer cells. Conversely, lack of NMNAT2 expression confers complete resistance to Vacor. Remarkably, Vacor prompts VAD formation and growth suppression in NMNAT2-positive neuroblastoma and melanoma xenografts. Our data show the first evidence of harnessing the entire nicotinamide salvage pathway for antimetabolic strategies.