New therapeutic strategies for the treatment of inflammatory diseases

Il nostro gruppo di ricerca lavora da diversi anni nel campo degli inibitori dell'elastasi dei neutrofili umani (HNE), e in questo periodo è stata progettata e sintetizzata un'ampia varietà di strutture bi-eterocicliche azotate, come indazoli, indoli, cinnoline e 7-azaindoli; inoltre, abbiamo anche studiato strutture mono-eterocicliche azotate, come isossazoloni e tiazoloni, ottenendo interessanti risultati. Il primo progetto di questa tesi di dottorato è stata divisa in due sezioni: nella prima parte sono stati progettati nuovi HNE inibitori come ulteriore modifica di indazoli e 7-azaindoli, sintetizzati in precedenza, con l'obiettivo di studiare l'impatto che, sia lo spostamento dell'azoto nell'anello piridinico, sia il numero totale degli azoti nelle molecole, possono avere sull'attività biologica. Quindi abbiamo esplorato inibitori 4-, 5- e 6-azaindolici, come risultato dello spostamento dell'azoto della piridina nel 7-azaindolo, inibitori a struttura 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinica, inserendo un atomo di azoto in posizione 4 del nucleo 7-azaindolico, e 5- e 7-azaindazoli (1H-pirazolo[3,4-b]piridina e 1H-pirazolo[4,3-c]piridina) come aza-analoghi dei potenti indazoli. Nella seconda parte di questo primo progetto abbiamo studiato tre nuovi scaffold: 1,5,6,7-tetraidro-4H-indazol-4-one, 5,6-diidrociclopenta[c]pirazolo-4(1H)-one e 5,6,7,8-tetraidrocyclohepta[c]pirazol-4(1H)-one come inibitori di HNE. Inoltre, il nostro gruppo di ricerca ha anche sintetizzato per lungo tempo agonisti dei recettori dei peptidi formilati (FPRs) con scaffold piridazinonico, ottenendo risultati interessanti per attività e selettività; d'altra parte, molti derivati del piridazinone sono noti per esibire un effetto anti-infiammatorio, come ampiamente documentato in letteratura, interagendo con diversi target. Quindi, tenendo conto della nostra esperienza sugli agonisti FPR e delle preziose informazioni riportate in letteratura, nel secondo progetto di questa tesi di dottorato abbiamo selezionato una piccola libreria di agonisti FPR che sono stati ulteriormente studiati per capire se possono presentare un'attività anti-infiammatoria alternativa, che non è correlata alla loro attività FPR. Our research group has been working for several years in the field of human neutrophil elastase (HNE) inhibitors, and over this period a wide variety of nitrogen bi-heterocycle scaffolds have been designed and synthesized, such as indazoles, indoles, cinnolines and 7-azaindoles; moreover, we also investigated nitrogen mono-heterocyclic scaffolds such as isoxazolones and thiazolones obtaining interesting results. The first project of this PhD thesis has been divided in two sections: in the first part new HNE inhibitors have been designed as further modification of both indazoles and 7-azaindoles, synthetized previously, with the goal to investigate the impact that either the shift of the nitrogen in the pyridine ring as well as the total number of nitrogens in the molecules can have on the biological activity. Hence, we explored 4-, 5- and 6-azaindoles as the result of the 7-azaindole pyridine nitrogen shift, 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazines by inserting a nitrogen atom at position 4 of the 7-azaindole nucleus, and 5- and 7-azaindazoles (1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine and 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine) as aza-analogues of the potent indazoles. As second part of this first project, we have investigated three new scaffolds: 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-one, 5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-one and 5,6,7,8-tetrahydrocyclohepta[c]pyrazol-4(1H)-one as HNE inhibitors. Furthermore, our research group has also been synthesizing for a long time formyl peptide receptors (FPRs) agonist with pyridazinone scaffold, obtaining interesting results for activity and selectivity; on the other hand, many pyridazinone derivatives are known to exhibit an anti-inflammatory effect, as widely documented in the literature, by interacting with different targets. Thus, taking into account our experience on FPR agonists and the valuable information reported in the literature, in the second project of this PhD thesis we have selected a small library of FPR agonists that were further investigated to understand wether they may present an alternative anti-inflammatory activity, which is not correlated to their FPR activity.