L’IL-22 come possibile biomarcatore predittivo dell’esito della gravidanza e dell’attività clinica delle malattie autoimmuni in gravidanza

Il trofoblasto, che esprime molecole Major Histocompatibility Complex (MHC) di classe I paterne (HLA-C), è considerato un semi-allotrapianto e potrebbe, quindi, essere rigettato dai linfociti T materni. L’IL-22, citochina appartenente alla famiglia dell’IL-10 e prodotta dai linfociti T (Th1, Th0, Th22 e Th17), sembra essere coinvolta nel rigetto dell'allotrapianto e, quindi, potrebbe essere responsabile dell’aborto. Il recettore dell’IL-22, l’IL-22R1, è presente sulle cellule di trofoblasto e sui villi umani, quindi l’IL-22 potrebbe agire direttamente sulle cellule fetali. Le prime evidenze hanno mostrato che l’IL-22 potesse essere coinvolta nell’aborto spontaneo, in quanto determina sia l’aumento, da parte dei linfociti Th1 e Tc1, della produzione di IFN-γ, citochina responsabile del rigetto acuto dell’allotrapianto fetale, sia la riduzione, da parte delle cellule Th2 e Treg, della produzione di IL-10, citochina responsabile della tolleranza dell’allotrapianto fetale. Il primo scopo del nostro studio è stato quello di esaminare il ruolo delle cellule T CD4+ della decidua producenti IL-22 nella gravidanza umana. Abbiamo osservato che in donne con gravidanza normale ed in donne con aborto spontaneo ricorrente (ASR), i livelli di IL-22 prodotti dalle cellule T CD4+ deciduali sono superiori rispetto a quelli prodotti delle cellule T del sangue periferico delle stesse donne. Abbiamo, inoltre, riscontrato una correlazione tra l’IL-22 e l’IL-4 prodotte dalle cellule T CD4+ deciduali in donne con gravidanza normale, ma non in donne con ASR. La correlazione tra l’IL-22 e l’IL-4 è stata osservata anche nel siero di donne con gravidanza normale. Inoltre, abbiamo osservato una prevalenza di cellule T CD4+ che producono IL-22 ed IL-4 (Th17/Th2/IL-22+, Th17/Th0/IL-22+, Th2/IL-22+ e Th0/IL-22+) nella decidua di donne con gravidanza normale, mentre in donne con ASR sono prevalenti le cellule Th17/Th1/IL-22+, che non producono IL-4. Le cellule Th17/Th2/IL-22+ e le cellule Th17/Th0/IL-22+ sono presenti esclusivamente in corrispondenza del sito di impianto dell'embrione nella tuba di Falloppio di donne con gravidanza ectopica, in cui sono espressi gli mRNA per IL-4, GATA-3, IL-17A, ROR-C, IL-22 ed AHR, pertanto, sembrano essere cruciali per l'impianto dell'embrione. Gli mRNA per T-bet ed IFN-γ, invece, sono espressi lontano dal sito di impianto nella tuba di Falloppio di donne con gravidanza ectopica. L’IL-22, se prodotta, quindi, in associazione con l’IL-4, non è deleteria per la gravidanza. L’IL-22 potrebbe inibire l’apoptosi del trofoblasto ed indurne la sopravvivenza e la rigenerazione ed, infine, stimolando la produzione di peptidi antimicrobici da parte delle cellule epiteliali, potrebbe proteggerlo dall’attacco dei patogeni extracellulari e, quindi, impedire l’aborto. L’IL-22, inoltre, sembra essere coinvolta nella patogenesi di molte malattie autoimmuni (Lupus Eritematoso Sistemico, Artrite Reumatoide, Sclerosi Multipla, Diabete di tipo I, Tiroidite di Hashimoto, Malattia di Graves, Psoriasi, Morbo di Crohn). Pertanto, il secondo scopo del nostro studio è stato quello di indagare le variazioni dei livelli sierici di IL-22 in donne affette da patologie autoimmuni durante la gravidanza e in soggetti di controllo e di stabilire se l’IL-22, da sola o in associazione con altre citochine di tipo Th1, Th2 e Th17, potesse diventare un biomarcatore predittivo utilizzato per seguire l’attività clinica dei disordini autoimmuni durante la gravidanza. A questo scopo, abbiamo misurato i livelli sierici di 28 citochine e chemochine in donne gravide e non gravide affette da malattie autoimmuni e donne sane non gravide ed abbiamo osservato che i livelli di IL-22 non sembrano alterati nelle donne affette da malattie autoimmuni quando si trovano in uno stato di gravidanza. I livelli sierici di IL-22 non risultano alterati, inoltre, in donne gravide affette da malattie autoimmuni di tipo Th1/Th17 (Malattia di Behçet, Tiroidite di Hashimoto, Sindrome da Anticorpi-antifosfolipidi, Artrite Reumatoide, Sclerosi Multipla, Diabete di tipo 1, Granulomatosi di Wegener) rispetto alle donne non gravide affette da malattie autoimmuni di tipo Th1/Th17 e alle donne sane gravide. Analizzando, più nel dettaglio, i livelli di citochine e chemochine presenti in donne affette da malattie autoimmuni di tipo Th1/Th17 durante il primo, il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza, abbiamo riscontrato, durante il primo trimestre di gravidanza rispetto al secondo trimestre, un aumento statisticamente significativo della produzione di IL-4, citochina prodotta dai linfociti Th2 ed importante per la tolleranza dell’allotrapianto fetale, e di EOTASSINA, responsabile del reclutamento dei linfociti Th2 che favoriscono lo sviluppo della gravidanza. Paragonando, invece, il primo ed il terzo trimestre di gravidanza in donne affette da malattie autoimmuni di tipo Th1/Th17, abbiamo riscontrato un aumento statisticamente significativo della produzione di IL-5, FGF, IFN-γ, MCP-1 e MIP-1α ed una riduzione statisticamente significativa della produzione di IL-9. L’aumento, nel primo trimestre di gravidanza rispetto al terzo trimestre, di MCP-1 e MIP-1α, due chemochine che stimolano il reclutamento dei macrofagi, associato ad una aumentata produzione di IFN-γ, potrebbe determinare un maggiore stato infiammatorio e, quindi, causare un peggioramento della malattia. La riduzione della produzione di IL-9, che stimola le risposte T regolatorie, in donne affette da malattie autoimmuni durante il primo trimestre di gravidanza rispetto al terzo trimestre, potrebbe indurre un peggioramento della malattia. Per quanto riguarda l’IL-22, i suoi livelli sierici non sembrano, invece, variare in modo significativo durante il corso della gravidanza sia in donne affette da malattie autoimmuni di tipo Th1/Th17 che in donne affette da malattie autoimmuni di tipo Th2/Th17. Nelle donne non affette da malattie autoimmuni e non gravide si osserva un profilo di tipo Th1/Th17, caratterizzato da una correlazione positiva tra l’IFN-γ e l’IL-17, mentre nelle donne affette da malattie autoimmuni e non gravide si osserva un profilo di tipo Th0/Treg e Th2/Th17/Treg, caratterizzato da una correlazione tra l’IL-10 e l’IFN-γ e tra l’IL-10 e l’IL-17. Nelle donne affette da malattie autoimmuni e non gravide la presenza di una correlazione positiva tra l’IL-10 e l’IFN-γ e tra l’IL-10 e l’IL-17 potrebbe essere dovuta al tentativo, da parte dell’organismo, di sopprimere, mediante la produzione di IL-10, citochina anti-infiammatoria, lo stato infiammatorio legato alla presenza della malattia autoimmune e causato dall’aumento dei livelli di IL-17 ed IFN-γ. Nel siero delle donne affette da malattie autoimmuni e gravide osserviamo, invece, che l’IL-22 correla positivamente con l’IL-4, probabilmente in relazione allo stato di gravidanza delle donne affette da malattie autoimmuni. L’IL-22 è una citochina pro-infiammatoria che, aggiungendosi alla produzione di IL-17 ed IFN-γ, associate allo stato di patologia, potrebbe determinare un peggioramento dello stato di salute di queste pazienti. In conclusione, l’IL-22 potrebbe causare il peggioramento dello stato di salute delle pazienti, che si osserva in molte malattie autoimmuni durante la gravidanza. Questi dati preliminari dovranno essere confermati con l’arruolamento di altri pazienti, già previsto dallo studio in corso che è stato approvato dal Comitato Etico di Area Vasta Centro (CEAVC) della Toscana.