Coagulopatia da trauma: strategie di valutazione e di intervento nel mondo reale

Riassunto tesi “Coagulopatia da trauma: strategie di valutazione e di intervento nel mondo reale” Introduzione Negli ultimi decenni la patologia traumatica è stata una delle principali cause di mortalità e morbilità per la popolazione mondiale come si evince dalle stime annuali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, arrivando a costituirne la principale causa per la popolazione giovane adulta fino ai 36 anni di età. Rispetto agli studi svolti negli anni Ottanta, dove si apprezzava una distribuzione trimodale dei decessi, attualmente, grazie sia ai miglioramenti legislativi che hanno introdotto dispositivi di protezione quali cinture, airbag e caschi, a quelli di natura organizzativa (sviluppo delle reti ospedaliere di trauma system) che di maggior conoscenza dei meccanismi fisiopatologici alla base, la mortalità si è globalmente ridotta e ha assunto una distribuzione bimodale. Attualmente l’emorragia è la causa potenzialmente evitabile di decesso prevalente dei pazienti colpiti da trauma maggiore, sia nel contesto civile che militare. Grazie alla progressione delle conoscenze si è giunti a scoprire e caratterizzare una alterazione della coagulazione trauma correlata alla base del fenomeno, con ricadute rilevanti sia in termini di morbilità che di mortalità. Negli ultimi venti anni si è caratterizzata la presenza di alterazioni molteplici, sia in senso ipocoagulante che ipercoagulante (così detto shutdown della fibrinolisi) ad insorgenza precoce, in parte influenzato dal profilo genetico del paziente stesso, con la necessità di una terapia individualizzata sulla base dello specifico pattern di coagulazione con metodiche dedicate quali quelle viscoelastiche. Questo aspetto è stato recepito già dalle principali linee guida del settore. Ad oggi, la stragrande maggioranza degli studi ha analizzato il pattern coagulativo dei pazienti all’arrivo in ospedale ed i pochi studi svolti direttamente sulla scena dell’evento nel contesto preospedaliero, si sono basati su test standard della coagulazione che permettono di analizzare solo in parte l’entità del problema. Scopo dello studio Lo scopo principale dello studio clinico qui presentato è quello di indagare il pattern coagulativo dei pazienti colpiti da un trauma severo direttamente sulla scena (quindi con l’esclusione di eventuali interazioni iatrogene), tramite metodica viscoelastica ROTEM; secondariamente è stata ricercata l’eventuale presenza di parametri clinici predittivi lo sviluppo di coagulopatia indotta da trauma sulla scena. Materiali e metodi Lo studio di tipo prospettico monocentrico ha riguardato i pazienti maggiorenni e non in stato di gravidanza soccorsi in prima istanza dal personale afferente alla SOS Emergenza Territoriale Empoli per patologia traumatica con codice di dispatch ad alto livello di priorità (codice 1 o codice 2), con conferma della gravità dell’evento da parte del team sanitario intervenuto sul posto. Il presidio ospedaliero di riferimento è l’Ospedale San Giuseppe, sito nel comune di Empoli, che risulta essere, secondo la delibera regionale n.1380/2016 sulla “Rete Trauma Maggiore”, un Centro Trauma Zonale (CTZ). In relazione al quadro clinico riscontrato è possibile il trasferimento ad uno dei Centro Traumi di Alta Specializzazione (CTS), sia direttamente durante la fase di intervento preospedaliera mediante trasporto diretto con mezzi del Servizio di Emergenza 118 Empoli che ricorrendo alla rete di elisoccorso regionale; dal punto di vista territoriale, il CTS di riferimento è costituito dalla Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi situata in Firenze, ma è contemplata la possibilità di invio anche a restanti centri HUB regionali (Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana Cisanello e Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Le Scotte). Al fine di valutare l’assetto coagulativo, il personale sanitario 118 ha prelevato un campione ematico sulla scena al momento del posizionamento dell’accesso venoso e prima della somministrazione di eventuale terapia, da sottoporre successivamente ad analisi viscoelastica mediante tecnica ROTEM (ROTEM Sigma Werfen; Barcelona, Spain). Dei pazienti arruolati nello studio, sono stati analizzati i dati dei singoli interventi redatti su cartella informatica mediante l’uso di tablet dedicati da parte del personale sanitario del 118 e la successiva cartella clinica di pronto soccorso. In una prima fase, è stata analizzata la popolazione generale dello studio e, successivamente, sono state eseguite delle sottoanalisi relativamente al gruppo con valore di ISS>15, nei soggetti con più di 65 anni di età al momento del trauma, nella popolazione che ha riportato valori di item del distretto cranico e ossa lunghe e bacino più elevati (rispettivamente AIS testa>3 e AIS arti e bacino>3), in chi ha presentato almeno un episodio di ipotensione durante le fasi di soccorso, in chi ha necessitato di interventi chirurgici in emergenza per la stabilizzazione e in quei soggetti che hanno specificatamente mostrato un pattern alterato della coagulazione in senso ipocoagulante o di shutdown della fibrinolisi ai test viscoelastici. Analisi statistica In merito alla statistica descrittiva, la distribuzione delle frequenze per le variabili continue è stata espressa in termini di media±deviazione standard (DS). Per il confronto delle variabili continue nei diversi sottogruppi è stato impiegato il test t-di Student. Le variabili categoriche sono state riepilogate utilizzando le percentuali e i confronti tra i gruppi sono stati eseguiti con il test del χ 2 . Al fine di individuare un’eventuale associazione tra variabili cliniche e coagulopatia è stata utilizzata un’analisi multivariata applicando il metodo di regressione logistica con approccio backward conditional. Le variabili significative sono state inserite nel modello quando l’associazione all’analisi univariata aveva una p<0.1. L’associazione per le variabili continue è stata valutata anche mediante l’analisi delle curve Receiver Operating Characteristics (ROC). Un p value < 0.05 a due code è stato considerato significativo. Per i calcoli statistici si è fatto ricorso al software SPSS (SPSS Statistical Package Versione 20). Risultati Nel periodo marzo 2021 – maggio 2023 sono stati arruolati nello studio 296 pazienti adulti (60 di sesso femminile, pari al 20.3%) soccorsi per trauma severo da parte del personale afferente alla SOS Emergenza Territoriale Empoli. L’età media è risultata di 50.3 ± 20.2 anni (74 pazienti avevano al momento del trauma un’età maggiore di 65 anni). Oltre il 55% dei pazienti non ha presentato comorbidità, con la sola ipertensione come riscontro patologico di rilievo (19.6%). Solo 12 pazienti erano in terapia anticoagulante al momento dell’evento traumatico (esclusi dalla analisi). Relativamente alla tipologia di traumi arruolati (grafico 1), la maggior parte ha riguardato traumi della strada (58.1% dei casi). Grafico 1 I traumi chiusi sono stati i prevalenti, con solo 14 casi di trauma penetrante (pari al 4.7%); i gesti autolesivi hanno costituito una parte minimale dei traumi, con solo 8 casi (pari al 2.7%). 286 pazienti (96.6% del campione) sono stati inizialmente gestiti presso l’ospedale S.Giuseppe di Empoli, mentre in 10 casi (3.4%) si è resa necessaria la centralizzazione diretta mediante servizio di elisoccorso presso uno degli HUB trauma regionali. Il tempo medio degli interventi preospedalieri è stato di 42.0±15.2 minuti, ripartiti tra gestione sulla scena con 26.5±12.8 minuti, e tempo di trasporto medio di 16.1±8.0 minuti. Sulla scena l’8.7% dei pazienti ha presentato un quadro di ipotensione franco, mentre all’arrivo in pronto soccorso è stato riscontrato nel 7.5% dei casi. Un valore di pressione arteriosa media inferiore a 65mmHg è stato riscontrato nel 5.3% dei pazienti durante la fase preospedaliera e nel 4% all’arrivo in ospedale. Nella casistica presa in esame, il 26.6% ha presentato un valore patologico di Shock Index (SI) ≥ 0.8 sulla scena, con il 21.1% che ha presentato un valore di SI ≥ 0.8 anche una volta giunti in Pronto Soccorso. Il 22.1% ha presentato un refill time patologicamente aumentato sulla scena, dato che si è mantenuto nel 14.8% dei casi all’arrivo in ospedale. Relativamente alla fluidoterapia somministrata durante la fase preospedaliera, si è registrato nella popolazione arruolata solo la somministrazione di cristalloidi; il volume medio infuso è stato di 206±315ml; il 77% ha ricevuto un volume complessivo inferiore a 500ml infusioni durante la fase preospedaliera. In un ulteriore 18.3% tra i 500ml e 1000ml, nel 3% tra i 1000ml e i 1500ml e solo in due casi sono stati necessarie l’infusione di valori uguali o superiori ai 2000ml di cristalloidi. Essendosi svolta la fase di arruolamento dei pazienti nel periodo di pandemia mondiale del SARS- COV2, tutti i pazienti sono stati sottoposti a test molecolare all’ingresso in ospedale in ottemperanza alle disposizioni nazionali per il contenimento della pandemia. Nella nostra casistica si è registrato un tasso di positività del 5.5%. Relativamente ai riscontri emersi dalla valutazione ROTEM sul campione ematico ottenuto sulla scena del trauma, il 26% dei pazienti ha presentato un profilo ipocoagulante (5 pazienti, pari al 1.7% un deficit globale della coagulazione di grado severo), il 22.6% dei pazienti un profilo normale della coagulazione ed infine il 52% un pattern protrombotico. Analizzando la terapia somministrata durante la permanenza in PS, è emerso che 17 pazienti sono stati sottoposti a emotrafusione (pari al 5.7% del campione); in 2 casi è stato somministrato anche plasma compatibile con il paziente e una sacca da aferesi di piastrine. Il ricorso agli emocomponenti è stato fatto sui criteri suggeriti dalle recenti linee guida europee. Al fine del supporto coagulativo in 26 pazienti non precedentemente trattati dal personale del 118, è stato somministrato acido tranexamico al dosaggio di 1 grammo; in ulteriori 2 pazienti, oltre la dose di carico, è stato completato il trattamento con la successiva infusione continua in 8 ore di un ulteriore grammo come proposto dallo studio CRASH 2. Durante la fase di PS il 9.5% dei pazienti è stato sottoposto a somministrazione di terapia antifibrinolitica e complessivamente, considerando anche i pazienti precedentemente trattati dal personale del servizio di emergenza preospedaliero, risulta trattato il 14.5% dei pazienti arruolati nello studio. A riguardo della fluidoterapia somministrata durante la fase di stabilizzazione in PS, risultano essere stati somministrati solo cristalloidi, senza il ricorso a colloidi di sintesi. Nel 47.5% dei pazienti le infusioni cristalloidi complessive si sono limitate entro i 500ml, nel 25.1% tra i 500 e i 999ml, nel 16.6% tra i 1000 – 1499ml, nel 6.4% tra i 1500 e i 2 litri ed infine in un 4.4% (pari a 13 casi) si è superato il quantitativo di 2000ml ev. La gravità del bilancio lesionale medio dei pazienti arruolati, espresso mediante l’ISS, è risultato di 19±13; 182 pazienti (61.5%) hanno riportato un valore di ISS ≥15. Conclusasi la fase di stabilizzazione ed inquadramento in Pronto Soccorso, nel 7.1% i pazienti sono stati trasferiti direttamente in sala operatoria, in un ulteriore 6.8% il paziente è stato trasferito presso l’HUB trauma per eseguire interventi chirurgici specialistici non espletabili nel CTZ ed, infine, lo 0.7% è stato trasferito presso la sede di radiologia interventistica aziendale. Complessivamente, il 14.5% dei pazienti ha richiesto una gestione invasiva in regime di emergenza per il suo trattamento prima del successivo ricovero. Il 70.3% è stato trasferito dal pronto soccorso direttamente in reparti di degenza di vario livello assistenziale: il 40.9% in un setting intensivo o sub-intensivo, il 13.8% è stato ricoverato in una degenza ordinaria, di questi l’8.1% in un setting chirurgico di varia estrazione specialistica (per interventi di stabilizzazione in urgenza differita) e nel 5.1% in area medica. Nel 15.9% dei casi il paziente è stato trasferito presso un reparto di Osservazione Breve per il controllo evolutivo. Nel 12.5% dei casi si è assistito, dopo gli accertamenti e le cure del caso alla dimissione direttamente dal Pronto Soccorso ed infine nel 2% dei casi il paziente ha rifiutato il ricovero proposto. E’ stato poi eseguito un confronto tra i pazienti che hanno presentato i due pattern patologici di alterata coagulazione (ipocoagulante e shutdown della fibrinolisi) e una popolazione di controllo. Al fine di eliminare eventuali fattori confondenti di origine iatrogena, relativamente al primo sono stati esclusi i pazienti che assumevano cronicamente farmaci anticoagulanti (complessivamente 9 pazienti nel gruppo con ipocoagulabilità confermata dai test standard e viscoelastici e 3 pazienti nel gruppo di controllo). Risultati riportati rispettivamente in tabella 1 e 2 Profilo ipocoagulante pz 67 Controllo pz 217 P Sesso femminile (%) 19.4% 20.7% P=NS Età (anni) 46±22 50±19 P=NS Injury Severity Score 21±14 18±12 P=0.030 Pressione arteriosa in 118 130±28 136±28 P=NS Shock Index in 118 0.7±0.3 0.7±0.2 P=NS Pressione arteriosa in PS 129±25 136±24 P=0.045 Shock Index in PS 0.7±0.3 0.6±0.2 P=0.026 pH in pronto soccorso 7.38±0.08 7.40±0.06 P=NS Lattati in pronto soccorso 2.1±1.1 1.6±1.5 P=NS Base Excess in pronto -0.1±3.3 0.2±3.0 P=NS soccorso Tempo scena (min) 29±11 26±13 P=NS Estrinsecazione difficile (%) 15.8% 10.5% P=NS Acido tranexamico (%) 14.9% 7.4% P=0.018 Trasfusione emocomponenti (%) 13.4% 2.8% P=0.001 Damage Control Resuscitation (%) 24.2% 11.5% Tabella 1 P=0.010 Int.chir. e/o rad.int. (%) 20.9% 12.4% P=NS(p=0.080) Pz con AIS cranio >3 (%) 6.0% 7.8% P=NS Pz con AIS Bacino e arti >3 (%) 16.0% 12.4% P=NS Shutodown fibrinolisi pz 151 Controllo pz 143 P Sesso femminile (%) 22.7% 17.6% P=NS Età (anni) 51±22 49±21 P=NS Injury Severity Score 19±13 20±13 P=NS Pressione arteriosa in 118 137±28 131±28 P=NS Shock Index in 118 0.6±0.2 0.7±0.3 P=NS Pressione arteriosa in PS 135±24 133±25 P=NS Shock Index in PS 0.6±0.2 0.6±0.2 P=NS pH in pronto soccorso 7.40±0.06 7.38±0.07 P=NS Lattati in pronto soccorso 1.7±1.3 1.7±1.5 P=NS Base Excess in pronto soccorso -0.2±3.2 0.5±2.8 P=NS Tempo scena (min) 25±13 28±13 P=NS Tempo trasporto 16±8 16±8 P=NS Estrinsecazione difficile (%) 10.4% 13.4% P=NS Acido tranexamico (%) 9.7% 9.2% P=NS Trasfusione emocomponenti (%) 3.2% 8.5% P=NS (p=0.055) Damage Control Resuscitation (%) 7.0% 9.4% P=NS Int.chir. e/o rad.int. (%) 11.7% 17.6% P=NS Pz con AIS cranio >3 (%) 10.4% 5.6% P=NS Tabella 2 Pz con AIS Bacino e arti >3 (%) 14.3% 13.4% P=NS A completamento è stata eseguita la analisi multivariata con modello tipo backward stepwise regression corretti per età, sesso ed ISS, dei pazienti con profilo ipocoagulante e con shutdown fibrinolisi. Per la prima tipologia di alterazione coagulativa è emerso, per i pazienti che sulla scena presentavano un valore di shock index ≥ 0.8, un rischio due volte maggiore di sviluppare una alterazione della coagulazione di tipo ipocoagulante (OR 2.183, CI 95% 1.084 – 4.400, p=0.029). Per i pazienti con pattern di shutdown della fibrinolisi è emersa una associazione con il tempo sulla scena senza però raggiungere un livello di significatività statistica (OR 0.980, CI 95% 0.956 - 1.003, p=NS (p=0.092)). Discussione Il trauma, nella sua eterogeneità di meccanismi lesivi, risulta essere una patologia trasversale tra le varie fasce di età. Nella nostra casistica ha interessato prevalentemente soggetti con poche comorbidità (eccettuata forse l’ipertensione arteriosa) e senza, pertanto, significative terapie farmacologiche in cronico. Gli eventi connessi alla traumatologia stradale sono risultati prevalenti nella nostra casistica. Pur essendo stato eseguito a durante il periodo pandemico, la prevalenza di infezioni da SARS COV 2 è risultata estremamente contenuta (meno del 6% dei pazienti arruolati) e peraltro non associata a quadri conclamati di patologia ma alla mera positività al test di screening; questo dato può giustificare l’assoluta marginalità dell’agente patogeno sul profilo coagulativo espresso dai pazienti arruolati. La tipologia dei traumi è stata prevalentemente non penetrante e multidistrettuale. Il valore medio di gravità espresso mediante l’ISS è risultato elevato, anche alla luce del fatto che oltre il 60% dei pazienti ha presentato un valore di ISS >15 (valore internazionalmente riconosciuto come descrittivo di un bilancio lesionale di grado severo). La gravità del bilancio medio lesionale riportato è attestato anche dalla percentuale di pazienti che ha richiesto una stabilizzazione chirurgica e/o mediante radiologia interventistica in emergenza in oltre il 14% dei casi e comunque un ricovero in setting intensivo nel 16% o sub-intensivo nel 24%. Le alterazioni in senso ipocoagulante riscontrate nello studio appaiono da attribuirsi al danno endoteliale diretto, alla ipoperfusione e, più in generale, alla instabilità emodinamica. Questi attori sembrano quindi in grado di generare una perdita dell’omeostasi tra sistemi procoagulanti e anticoagulanti. Infine, andando specificatamente ad analizzare i due gruppi di pazienti che hanno presentato alterazioni patologiche del profilo coagulativo, si è visto che i pazienti con pattern ipocoagulante hanno mostrato dei valori di pressione ridotti rispetto ai controlli ed una prolungata gestione sul territorio. Questo aspetto si presta ad una considerazione ambivalente in quanto, se è sicuramente condivisibile la necessità di contingentare gli interventi ed i tempi al fine di far giungere più precocemente e nelle migliori condizioni possibili il paziente al presidio ospedaliero, dall’altro può sottendere una compromissione clinica o uno scenario più complesso che ha costretto il personale del sistema preospedaliero a tempi più protratti sulla scena. Relativamente ai pazienti con shutdown della fibrinolisi non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa E’ stato scelto di preferire lo shock index rispetto ai valori pressori perché, rispetto a questi ultimi, è noto avere maggiore sensibilità e specificità soprattutto verso le forme criptogeniche di instabilità emodinamica. Nel nostro studio lo shock index è risultato per valori ≥ 0.8 di predire lo sviluppo di coagulopatia da trauma in senso ipocoagulante meglio dei semplici valori pressori. Questo aspetto trova giustificazione nel fatto che, come è già stato dimostrato, esiste un indissolubile legame tra l’instabilità emodinamica e lo sviluppo di squilibri in senso ipocoagulante nei pazienti traumatizzati. Viceversa, non è stato possibile riconoscere un analogo strumento per identificare precocemente un predittore per lo shutdown della fibrinolisi; risulta pertanto fondamentale avvalersi di metodiche di valutazione della effettiva coagulazione del paziente vittima di trauma, al fine di poter instaurare prontamente ed appropriatamente i trattamenti terapeutici adeguati alla sua gestione. Conclusione Lo studio dimostra come, già nei primi attimi dopo l’evento traumatico, si instaurino alterazioni della coagulazione interamente attribuibili all’evento in se. Risulta interessante come, peraltro, la risposta del singolo paziente sia eterogena andando a caratterizzarsi per due aspetti antitetici come appunto pattern ipocoagulanti e di shutdown della fibrinolisi, con implicazioni non secondarie anche sulla tipologia di trattamento da instaurare. Lo shock index offre al clinico sulla scena uno strumento affidabile per porre il sospetto di coagulopatia in senso ipocoagulante. La metodica viscoelastica con tecnica tromboelastometrica, come già acclarato dalla letteratura e riconosciuto dalle linee guida internazionali, offre uno strumento di “precision medicine” per ottimizzare i trattamenti per il paziente coinvolto da trauma severo.