The hormetic potential of GDF15 in skeletal muscle health and regeneration: a comprehensive systematic review

Background: il fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF15) è stato descritto come influenzando la fisiologia scheletrica. Tuttavia, ad oggi non esiste una valutazione sistematica degli effetti di GDF15 sul tessuto muscolare scheletrico . Lo scopo del presente lavoro è stato quello di rivedere le evidenze sull’argomento. In questa revisione sistematica preregistrata (https://osf.io/wa8xr), sono stati recuperati articoli da MEDLINE/PubMed, EMBASE e WebOfScience. I criteri di inclusione comprendevano studi su modelli umani o animali, valutazione delle concentrazioni di GDF15 nei tessuti periferici o locali, come così come l'espressione diretta di GDF15 nel muscolo scheletrico e i correlati diretti o indiretti di GDF15 con attività fisica/sarcopenia/trofismo/funzione. Sono stati recuperati un totale di 646 studi e 144 infine inclusi. Induttori molecolari o inibitori di GDF15 sono stati descritti nei tessuti muscolari scheletrici. È stato segnalato che GDF15 promuove la salute del muscolo scheletrico, l'omeostasi metabolica e condizionamento fisico generale. In patologia, GDF15 sembra essere correlato al grado di compromissione muscolare e allo stress mitocondriale. È stato anche descritto che GDF15 ha il potenziale per stratificare i pazienti in base alla clinica prognosi ed esito funzionale. Conclusione: è stata proposta un'ipotesi ormetica per GDF15 sul muscolo scheletrico. Infatti, GDF15 mostrato effetti benefici quando espresso ad alti livelli di fronte a fattori di stress acuti (ad esempio, “mioprotezione”). Al contrario, GDF15 ha mostrato effetti disadattivi, come infiammazione cronica di basso grado , quando cronicamente espressa in processi patologici (ad esempio, obesità, invecchiamento). GDF15 potrebbe essere un potenziale bersaglio molecolare per interventi di modificazione della malattia. La revisione attuale sottolinea la necessità di ulteriori ricerche su GDF15 per chiarirne il potenziale terapeutico diversi stati patologici. Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) has been described as influencing skeletal physiology. Nevertheless, no systematic appraisal of the effect of GDF15 on skeletal muscle tissues has been developed to the present day. The aim of the present work was to review the evidence on the topic. Methods: In this preregistered systematic review (https://osf.io/wa8xr), articles were retrieved from MEDLINE/PubMed, EMBASE, and web OfScience. Inclusion criteria comprised studies on humans or animal models, assessment of peripheral or local tissue GDF15 concentrations, as well as the direct expression of GDF15 in skeletal muscle, and direct or indirect correlates of GDF15 with physical activity/ sarcopenia/trophism/ function. A total of 646 studies were retrieved, and 144 finally included. Molecular inducers or inhibitors of GDF15 in skeletal muscle tissues were described. GDF15 was reported to promote skeletal muscle health, metabolic homeostasis, and overall physical conditioning. In pathology, GDF15 seems to be correlated to the degree of muscle impairment and mitochondrial stress. GDF15 has also been described as having the potential to stratify patients based on clinical prognosis and functional outcome. Conclusion: A hormetic hypothesis for GDF15 on skeletal muscle was proposed. In fact, GDF15 exhibited beneficial effects when expressed at high levels facing acute stressors (i.e., “myoprotection”). Conversely, GDF15 exhibited maladaptive effects, such as chronic low-grade inflammation, when chronically expressed in pathological processes (e.g., obesity, aging). GDF15 may be a potential molecular target for disease-modifying interventions. The current review underscores the need for further research on GDF15 to elucidate its therapeutic potential across different pathological states.