A novel strategy to target colorectal cancer and the tumour microenvironment

Considerato il ruolo ormai consolidato della disbiosi del microbiota intestinale nell’insorgenza e nella progressione del carcinoma colorettale (CRC), le strategie volte a ripristinare la componente batterica che produce acidi grassi a catena corta (SCFA) e i livelli di butirrato si sono rivelate approcci promettenti sia per la prevenzione che per la terapia. La presente tesi fa parte di un progetto di ricerca più ampio volto a valutare un sistema di rilascio bio-based e innovativo per il butirrato. In particolare, questo studio si è concentrato sull’uso di biochar derivato dal legno di ontano, rispetto a un carbone attivo disponibile in commercio (Norit-B), come vettori per il butirrato sotto forma di un complesso di mono- e di- gliceridi (BMDG), una formulazione già impiegata nei mangimi per animali per migliorare la disponibilità di butirrato nel tratto intestinale inferiore e promuovere l’eubiosi. Il primo obiettivo dello studio è stato caratterizzare e confrontare le proprietà chimiche, fisiche e di adsorbimento/rilascio dei due materiali a base di carbonio, nonché determinare in che modo tali differenze influenzano la biodisponibilità del BMDG e contribuiscono alla sua attività biologica in diversi modelli in vitro di cancro del colon-retto. Considerando il ruolo critico del microambiente tumorale nell’insorgenza, nella progressione e nella risposta terapeutica del cancro, nonché il crescente interesse nel mirare all’interazione bidirezionale tra tumore e microambiente, il secondo obiettivo della tesi è stato quello di esplorare l’impatto del CRC sul trascrittoma del tessuto adiposo circostante e la sua potenziale modulazione a seguito della somministrazione in vivo di composti coniugati a BMDG. Given the well-established role of intestinal microbiota dysbiosis in colorectal caner (CRC) onset and progression, strategies aimed at restoring short-chain fatty acid (SCFA)-producing bacteria and butyrate levels have emerged as promising approaches for both prevention and therapy. The present thesis is part of a broader research project aimed at evaluating an innovative, bio-based delivery system for butyrate. In particular, this study focused on the use of tailor-made biochar derived from alder wood, compared to a commercially available activated carbon (Norit-B), as carriers for butyrate in the form of a complex of mono- and di-glycerides (BMDG), a formulation already employed in animal feed to enhance butyrate availability to the lower intestinal tract and promote eubiosis. The first objective of the study was to characterise and compare the chemical, physical, and adsorption/release properties of the two carbon-based materials, and to determine how these differences influence the bioavailability of BMDG and contribute to its biological activity in different in vitro colorectal cancer models. Considering the critical role of the tumour microenvironment (TME) in cancer initiation, progression, and therapeutic response, and the growing interest in targeting tumour-microenvironment bidirectional crosstalk, the second objective of the thesis was to explore the impact of CRC on the transcriptome of the surrounding adipose tissue and its potential modulation following in vivo administration of BMDG compounds.