Contribution of whole exome sequencing and bioinformatic analysis to the molecular diagnosis of pediatric epilepsies

English version: In this project we explored the utility of whole-exome sequencing (WES) for identifying candidate causal mutations in a cohort of 140 children with heterogeneous epilepsies and complex phenotypes without etiologic diagnoses. We investigated the genetic architecture of epilepsy to understand how mutations are involved in patients with complex phenotypes and performed an accurate genotype-phenotype correlation to better define the phenotypic spectrum associated with the identified variants. Italian version: Nel progetto di tesi è stato valutato il contributo del sequenziamento esomico nella pratica diagnostica delle epilessie pediatriche, un approccio innovativo che permette di sequenziare tutta la parte codificante del genoma umano in un tempo molto breve. In particolare, in questo studio sono stati analizzati 140 pazienti con fenotipo epilettico complesso, applicando due differenti approcci di analisi: lo studio del trios familiare completo (trios analisi) e lo studio del singolo paziente (singleton analisi). Il sequenziamento esomico ha permesso di diagnosticare mutazioni in pazienti con fenotipi eterogenei e complessi non riconducibili a un gene specifico, permettendo allo stesso tempo anche la scoperta di nuovi geni e di nuovi pathways in grado di spiegare il complesso fenotipo dei pazienti. Grazie a questa tecnica è stato possibile individuare 34 varianti causative o potenzialmente causative raggiungendo uno yield diagnostico del 24% (34/140) della coorte esaminata.