PROFILO CLINICO E MOLECOLARE DI PAZIENTI AFFETTI DA ACIDOSI TUBULARE RENALE DISTALE

L'acidosi tubulare renale distale (dRTA) è una rara condizione genetica che può essere trasmessa con modalità autosomica recessiva e/o dominante. I geni ATP6V1B1 e ATP6V0A4, che codificano per la subunità B1 e a4 della pompa vacuolare H +ATPasica, sono responsabili delle forme autosomiche recessive, che si caratterizzano anche per la sordità neurosensoriale. La forma autosomica dominante è causata da mutazioni del gene SLC4A1 che codifica per lo scambiatore-basolaterale Cl-/HCO3-. Lo scopo del nostro studio è stato quello di analizzare il ruolo di questi geni in famiglie in cui segregava la dRTA. Abbiamo analizzato 102 soggetti (tra probandi e rispettivi genitori) evidenziando le correlazioni genotipo-fenotipo e soprattutto le correlazioni tra mutazioni in ATP6V0A4 e sordità precoce. Abbiamo dimostrato, infatti, che varianti di questo gene possono determinare sordità per dilatazione dell’acquedotto vestibolare. In 4 pazienti abbiamo rilevato mutazioni in SLC4A1, una de novo. In 16 casi sono state trovate mutazioni a carico del gene ATP6V1B1, 5 di queste non descritte in letteratura, mentre la maggior parte delle varianti patogenetiche risultano a carico del gene ATP6V0A4; 10 sono nuove. A differenza di quanto sinora descritto, abbiamo riscontrato soprattutto mutazioni in eterozigosi composta (i casi riportati in letteratura sono soprattutto figli di consanguinei) e in 9 casi anche mutazioni in eterozigosi, come se l’aploinsufficienza di uno di questi geni sia sufficiente per causare la malattia. In questi casi è stata eseguita sia l'analisi del gene SLC4A1 che custom CGH-array, per escludere eventuali riarrangiamenti criptici. Dal nostro studio è inoltre emersa una forte correlazione tra le mutazioni dei geni ATP6V1B1 e ATP6V0A4 con il rene a spugna midollare (MSK), una condizione congenita caratterizzata da ectasia o dilatazione diffusa dei tubuli collettori precaliceali. Nove dei soggetti studiati sono risultati portatori di mutazioni a carico di entrambi i geni, dimostrando un possibile ruolo delle subunità B1 and a4 della pompa H+ATPasica nella patogenesi del MSK. Stiamo procedendo inoltre con lo studio dell'esoma mediante Next Generation Sequencing in tutti i casi negativi all’analisi dei geni attualmente noti come causativi di dRTA.